Ηπατοτοξικότητα της παρακεταμόλης (ακεταμινοφαίνης). Μοριακοί και βιοχημικοί μηχανισμοί
Α.Δ. Γρυπιώτη, Μ. Μυκωνιάτης
Η παρακεταμόλη (ακεταμινοφαίνη) από χημικής άποψης είναι ένα Ν-ακετυλιωμένο παράγωγο της p-αμινοφαινόλης και αποτελεί ένα ευρέως χρησιμοποιούμενο αναλγητικό και αντιπυρετικό φάρμακο με παγκόσμια αναγνώριση και χρήση, εξαιτίας της γενικής αποτελεσματικότητας και ασφάλειας που παρουσιάζει. Ο μεταβολισμός της παρακεταμόλης στον οργανισμό γίνεται είτε με γλυκουρονιδίωση προς υδατοδιαλυτό γλυκουρονίδιο, είτε με σύζευξη με θειϊκά ιόντα προς υδατοδιαλυτά θειϊκά παράγωγα. Oξεία δηλητηρίαση με παρακεταμόλη προκαλεί ναυτία, έμετο, ανορεξία και κοιλιακό άλγος, ενώ εργαστηριακά διαπιστώνεται δραματική αύξηση των επιπέδων των αμινοτρανσφερασών (AST και ALT) και αυξήσεις της χολερυθρίνης και του χρόνου προθρομβίνης. Η προκαλούμενη από παρακεταμόλη ηπατοτοξικότητα, οφείλεται στην οξείδωση του φαρμάκου, μέσω του μικροσωμικού συστήματος p450, προς Ν-ακετυλο-p-βενζοκινονοϊμίνη (NAPQI). Η παραγόμενη NAPQI είναι τοξικός ηλεκτρονιόφιλος μεταβολίτης, υπεύθυνος για την παρατηρούμενη ηπατοτοξικότητα. Οι επικρατέστεροι μηχανισμοί πρόκλησης της ηπατοτοξικότητας από τη NAPQI είναι: (α) Η ομοιοπολική πρόσδεση, όπου η παραγόμενη NAPQI συνδέεται ομοιοπολικά σε βασικές για την κυτταρική επιβίωση πρωτεΐνες του κυτταροπλάσματος, των οργανιδίων και του πυρήνα, προκαλώντας την νέκρωση των κυττάρων, (β) το οξειδωτικό στρες, κατά το οποίο η παραγόμενη NAPQI είναι υπεύθυνη για την δημιουργία δραστικών μορφών οξυγόνου, ενώ ενεργοποιεί πλήθος κυττάρων με συνέπεια την απελευθέρωση δραστικών προφλεγμονωδών και κυτταροτοξικών μεσολαβητών. Παρατεταμένη κατάσταση οξειδωτικού στρες οδηγεί σε λιπιδική υπεροξείδωση των κυτταρικών μεμβρανών και κυτταρική νέκρωση και (γ) η διέγερση του ανοσολογικού, πιθανού, μηχανισμού, που προκύπτει ως συνέπεια της ομοιοπολικής πρόσδεσης και εν μέρει ως υποκινητής του οξειδωτικού στρες, ενώ είναι υπεύθυνη για μια πολύπλοκη αλληλεπίδραση μεταξύ των κυττάρων Kupffer και των ουδετερόφιλων, με τελικό αποτέλεσμα την κινητοποίηση μονοκυττάρων και ουδετερόφιλων πολυμορφοπύρηνων από το περιφερικό αίμα στο ήπαρ (ένδειξη φλεγμονής). Η με τους μηχανισμούς αυτούς προκαλούμενη οξεία ηπατική νέκρωση μπορεί να καταλήξει σε εκδήλωση κεραυνοβόλου ηπατικής ανεπάρκειας, που στις περισσότερες φορές οδηγεί σε θάνατο. Τα κύρια αντίδοτα που χρησιμοποιούνται στην ηπατική ανεπάρκεια από υπερβολικές δόσεις παρακεταμόλης είναι οι σουλφυδρυλικές χημικές ενώσεις, όπως η Ν-ακετυλοκυστεΐνη και η L-μεθειονίνη.
Λέξεις-κλειδιά: Μεταβολισμός, Παρακεταμόλη, Ακεταμινοφαίνη, NAPQI, Ηπατοτοξικότητα, Ηπατική βλάβη, Ομοιοπολική πρόσδεση, Οξειδωτικό στρες
ΙΑΤΡΙΚΗ, 85(3-4), 150-164, 2004 - Ανασκόπηση