Η αλληλεπίδραση των p53 και mdm2
A. Tανογλίδη, Β. Γουργούλης
To oγκογονίδιο mdm2 βρίσκεται στη χρωμοσωμιακή θέση 12q13-14, καταλαμβάνει περίπου 25 kb DNA και κωδικοποιεί πρωτεΐνη μοριακού βάρους 90–95 kda. H πρωτεΐνη αυτή έχει την ικανότητα να προσδένεται με την περιοχή ενεργοποίησης της μεταγραφής της ογκοκατασταλτικής πρωτεΐνης p53 σχηματίζοντας σύμπλοκο, και με αυτόν τον τρόπο να αναστέλλει τις λειτουργίες της. Έτσι, σε πολλές περιπτώσεις ανθρώπινων καρκίνων έχει παρατηρηθεί ότι σε μοριακό επίπεδο η ενίσχυση του γονιδίου mdm2 συνοδεύεται από αδρανοποίηση της p53. Αντίστροφα, η έκφραση του mdm2 καθορίζεται από δύο διαφορετικούς υποκινητές, ο ένας από τους οποίους ενεργοποιείται από την p53. Επομένως, διαφαίνεται αλληλεπίδραση ανάμεσα στις p53 και mdm2, για την κατανόηση της οποίας παρατίθενται, καταρχήν, ορισμένα στοιχεία για το γονίδιο και την πρωτεΐνη mdm2, ως προς τη δομή τους, τη γενικότερη επίδρασή τους στα κύτταρα και τις ειδικότερες λειτουργίες τους. Αναλυτικότερα, έχει βρεθεί ότι, όταν η mdm2 υπερεκφράζεται, καταργεί την ογκοκατασταλτική και αποπτωτική δράση της p53 και την ικανότητά της να αναστέλλει τον κυτταρικό κύκλο. Οι παραπάνω διαδικασίες ελέγχονται σε δύο επίπεδα, τα οποία περιγράφονται, και για τα οποία είναι αναγκαία η φυσική αλληλεπίδραση των πρωτεϊνών. Αυτή πραγματοποιείται με τη διαμόρφωση πρωτεϊνικού συμπλόκου στο οποίο η p53 εισέρχεται με μορφή αμφίδρομης α-έλικας και προσδένεται μέσα σε υδρόφοβη θηλιά της mdm2, μεγέθους περίπου 59bp. Έτσι, η mdm2 συνιστά αρνητικό ρυθμιστή των πρωτεϊνικών επιπέδων και των λειτουργιών της p53. Αντίθετα, η p53 ενεργοποιεί τη μεταγραφή του γονιδίου mdm2 και αποτελεί θετικό ρυθμιστή των επιπέδων της πρωτεΐνης mdm2. Γι’ αυτόν το μηχανισμό αυτορρυθμιζόμενης ανάδρασης έχουν προταθεί διάφορα μοντέλα, ενώ η ρύθμισή του γίνεται σε τρία διαφορετικά επίπεδα. Σε φυσιολογικές συνθήκες, έπειτα από βλάβη του DNA, ποικίλοι παράγοντες οι οποίοι αναλύονται, επιδρούν στα παραπάνω ρυθμιστικά επίπεδα και διακόπτουν την ανάδραση, έως ότου αποκατασταθεί η βλάβη, οπότε αποκαθίσταται και η ανάδραση. Η αλληλεπίδραση των p53 και mdm2 παίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη και τη διαφοροποίηση των οργανισμών και στην καρκινογένεση. Ήδη η μελέτη του βρόγχου p53-mdm2 αποτελεί πεδίο εντατικής έρευνας και είναι πιθανό να αποτελέσει στόχο για τη θεραπεία του καρκίνου, με ή χωρίς ταυτόχρονη χρήση χημειοθεραπευτικών παραγόντων ή μεθόδων γονιδιακής θεραπείας σε πολλαπλά επίπεδα, όπου και ρυθμίζεται η ανάδραση. Ευελπιστούμε ότι με την επιστημονική πρόοδο οι γνώσεις για το «διάσημο» ζεύγος p53-mdm2 θα αξιοποιηθούν ευνοϊκά για την αύξηση της επιβίωσης του ανθρωπίνου γένους.
Λέξεις-κλειδιά: P53, mdm2, Ογκογονίδιο, Αυτορρυθμιζόμενη ανάδραση
ΙΑΤΡΙΚΗ, 83(4), 309-326, 2003 - Ανασκόπηση